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La plateforme « épigénomique et recherche translationnelle » de l’IPS2 (EPITRANS) est une infrastructure scientifique collective (ISC) de l’INRAE, labellisée IBISA et certifiée Iso9001. Elle a pour mission de développer et de mettre à disposition de la communauté scientifique des outils de génétique haut-débit chez les espèces cultivées et propose d’identifier les gènes et les régulations épigénomiques contrôlant des caractères d’intérêts agronomiques. Elle est l’une des quatre plateformes (En savoir plus ?) que pilote l’IPS2. Les progrès récents dans les approches microfluidiques ont permis ces dernières années le développement du RNA-seq ou de l’ATACseq en cellules uniques (scRNA-seq ; scATACseq). Ces approches offrent l'opportunité unique d'étudier les changements transcriptionnels à l'échelle de la cellule. Dans le cadre du développement de ces approches génomiques, notre plateforme avait la nécessité de s’équiper d’un trieur de cellules pour noyaux et protoplastes, permettant un tri préservant l’intégrité d’échantillons fragiles, d’éviter leur contamination et de minimiser l’impact des tampons de tri sur les cellules d’intérêts. Acheté conjointement avec la plateforme de transcriptomique (IPS2 / POPS) et à l’aide de financements INRAE, du Labex « Saclay Plant Science » (SPS), de l’Université d’Evry Val d’Essonne (UEVE) et d’IBISA, le trieur MACSQuant Tyto de Miltenyi Biotec est le seul cytomètre trieur à proposer un système simple d’utilisation répondant à nos exigences. Il fonctionne en circuit stérile et utilise des cartouches facilement transportables. Cela permet aux utilisateurs de venir avec une cartouche dans laquelle ils auront préalablement injecté leurs échantillons, de réaliser leur tri, et de repartir avec, dans leur cartouche, d’un côté les cellules triées dans le tampon choisi par l’utilisateur, et de l’autre le reste des populations, et le tout dans un environnement stérile. L’utilisation de cartouches offre la possibilité de travailler sur des cellules particulièrement sensibles à l’environnement. Les tris sur le MACSQuant Tyto sont réalisés à très basse pression (environ 3PSI), assurant une meilleure viabilité post-tri et préservant la fonctionnalité des cellules et noyaux triés. Ceci permet d’obtenir des analyses génomiques plus performantes, avec une meilleure représentativité des échantillons de départ. Enfin, compact et sans fluidique, l’instrument permet un gain de place et est complétement automatisé pour une prise en main rapide par les utilisateurs. Enfin, en janvier 2020 et mars 2023, EPITRANS publiait ses premiers FOCUS PLATEFORME… Redécouvrez- les ! Contacts: fabien.marcel@inrae.fr ou marion.dalmais@inrae.fr Plug In Labs Université Paris-Saclay : cliquer ICI IPS2 / EPITRANS. La plateforme EPIgénomique et recherche TRANSlationnelle (EPITRANS), Infrastructure Scientifique Collective (ISC) de l'INRAE, a pour missions de valoriser la recherche fondamentale en transformant les idées en produits et de faire le lien entre le chercheur et le secteur économique. Elle s'intéresse aux allèles et épi-allèles qui améliorent la performance des plantes dans un environnement de plus en plus contraint et plus particulièrement chez les espèces d'intérêt agronomique. Son activité consiste à développer et à mettre à disposition de la communauté scientifique des outils de génétique haut-débit, forward et reverse, chez les végétaux, notamment lorsque les études traditionnelles de génétiques ne peuvent s'appliquer (transformation génétique). Cinq outils sont ainsi proposés : le clonage positionnel par NGS, le TILLING (« targeted Induced Local Lesion IN Genome ») et l'ECO-TILLING, l'Epigénomique et le CRISPR. Le premier permet de cloner des gènes d'intérêts agronomiques pour ensuite étudier leur(s) fonction(s) par TILLING, par recherche de modifications épigénomiques, ou encore par édition du génome via le système CRISPR (selon les espèces). Le TILLING s'appuie sur la production de larges collections (<5000 lignées) de plantes mutées ou de collections de germoplasmes (ECOTILLING) combinée à une identification rapide et systématique des mutations dans les séquences cibles. Ces allèles, non génétiquement modifiés, sont proposés aux sélectionneurs pour améliorer leurs lignées élites en leur offrant une alternative aux collections limitées de germoplasmes. C'est pourquoi, la plateforme a des liens étroits et durables avec le secteur industriel dans différents domaines d'applications (Limagrain, Gautier Semence, Rijk Zwaan, Symrise). EPITRANS est leader en Europe dans le domaine de la recherche translationnelle de par la richesse de ses collections de mutants (260 000 lignées) et par la diversité des espèces cultivées disponibles (13 au total). La plateforme est labellisée par le GIS-IBISA (Infrastructures en Biologie Santé et Agronomie) et est certifiée Iso9001. A propos de l’IPS2. L’Institute of Plant Sciences Paris-Saclay ou IPS2 a pour mission de comprendre les mécanismes génétiques et moléculaires qui contrôlent la croissance de la plante et leurs régulations par les signaux endogènes et exogènes d’origine biotique (symbiotiques et pathogènes) et abiotique, notamment en relation avec le changement climatique. L’analyse de ces mécanismes est effectuée de manière intégrée à l’échelle de la cellule, de l’organe jusqu’à la plante entière. L’IPS2 applique une approche multidisciplinaire en combinant la génomique/epigénomique, la biologie cellulaire, la bio-informatique, la biochimie, la génétique, et la physiologie, développe des outils de modélisation indispensables pour une biologie prédictive, et facilite la recherche translationnelle des espèces modèles aux espèces cultivées.
Le traitement des patients vivants avec le VIH s’oriente vers une démarche de simplification et d’allègement de traitement. Le traitement intermittent 4 jours sur 7 (4j/7) est une de ces stratégies, dont la non infériorité a été démontrée dans l’étude QUATUOR-ANRS-170 (Landman et al., 2022). Les biologistes du Département de Pharmacologie-Toxicologie, Groupe Hospitalier Universitaire AP-HP Paris-Saclay (AP-HP, Hôpital Raymond Poincaré, Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP, UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, équipe MOODS, Garches) ont réalisé les dosages des médicaments antirétroviraux de cette étude, sous la direction du Pr Jean-Claude Alvarez, dont les résultats ont été publiés dans Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Les patients avaient été randomisés en 2 groupes recevant soit une trithérapie intermittente 4j/7 (4 jours de traitement consécutif dite période ON suivi de 3 jours d’arrêt dite période OFF), soit un traitement continu 7j/7. Les concentrations plasmatiques ont été mesurées sur les périodes ON et OFF pour le groupe 4j/7 et comparées à celles du groupe 7j/7. Toutes les concentrations mesurées à J0 (tous les patients avaient un traitement continu) se situaient dans les intervalles thérapeutiques définis selon les recommandations des groupes d’experts français. La comparaison des médianes des concentrations résiduelles du groupe 7j/7 et des concentrations de la période ON du groupe 4j/7 ont montré une différence significative pour la rilpivirine et le ténofovir. Les concentrations médianes de la période OFF du groupe 4j/7 étaient toutes significativement plus basses (p<0.001) (Figure). Les scientifiques en concluent que le traitement intermittent 4j/7 est une bonne alternative dans l’allègement thérapeutique, avec toutefois des intervalles thérapeutiques qui lui sont spécifiques. Légende Figure : Concentrations plasmatiques mesurées du troisième agent dans les groupes 4j/7 et 7j/7 après la dernière prise à 48 semaines (W48). Les concentrations ont été représentées en fonction du moment de l'échantillonnage conformément au protocole clinique. Les concentrations du groupe 7j/7 ont été prélevées avant la prise quotidienne (prédose). Dans le groupe 4j/7, les concentrations « ON » ont été prélevées 3 ou 4 jours après la prise de 4 jours consécutifs, et les concentrations « OFF » ont été prélevées 72 heures à 96 heures après la dernière prise de médicament du régime de 4 jours. Toutes les concentrations mesurées à la limite de quantification ou en dessous ont été marquées à la limite de quantification. Contact : jean-claude.alvarez@aphp.fr
La dystrophie musculaire facioscapulohumérale (FSHD) est une maladie musculaire courante qui affecte environ 1 personne sur 1 000. Elle provoque une faiblesse musculaire progressive et une fonte musculaire, en particulier au niveau du visage, des omoplates et des bras. Cette condition est liée à l'activation anormale d'un gène appelé DUX4, qui est nocif pour les cellules musculaires après la naissance. DUX4 est situé dans une région d'ADN répétée (D4Z4) sur les chromosomes 4 et 10. La maladie ne se développe que lorsque le nombre de répétitions est raccourci et l'haplotype 4qA sont tous deux présents sur le chromosome 4 permettant l'expression de DUX4. Le chromosome 10 possède également une répétition D4Z4 similaire, mais la variation du nombre de répétitions sur ce chromosome ne cause généralement pas la FSHD. Dans un étude parue dans Science Advances, Anna Karpukhina et Yinxing Ma (équipe de Yegor Vassetzky dans l’UMR 9018 METSY CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et leurs collaborateurs de l'équipe d’Eric Allemand (Institut IMAGINE) ont utilisé CRISPR-Cas9, un outil d'édition génomique, pour échanger des parties des chromosomes 4 et 10 dans des cellules provenant d'une personne atteinte de FSHD. Ils visaient à voir si cet échange pouvait restaurer la fonction normale des cellules. L'équipe a réussi à créer des cellules avec les chromosomes échangés et a constaté que ces cellules montraient des signes réduits de FSHD, tels qu'une meilleure différenciation des cellules musculaires et une sensibilité réduite au stress oxydatif (Figure). Les chercheurs ont également examiné l'activité génétique dans ces cellules modifiées et ont trouvé que de nombreux gènes revenaient à des niveaux d'activité normaux. Cela incluait des gènes impliqués dans la production d'énergie et la croissance des cellules musculaires, qui sont habituellement perturbés dans la FSHD. Cette étude est la première à démontrer que des translocations chromosomiques ciblées peuvent être utilisées pour traiter une maladie génétique, offrant une nouvelle approche potentielle pour la thérapie de la FSHD. Légende Figure : L'échange de régions subtélomériques entre les chromosomes 4q et 10q inverse le génotype et le phénotype de la FSHD. Contact : yegor.vassetzky@cnrs.fr
Portrait Jeune Chercheur - Abdulghani Ismail, Professeur Junior en systèmes miniaturisés
Abdulghani Ismail est titulaire d'une Chaire de Professeur Junior à la faculté de Pharmacie et est rattaché à l'Institut Galien Paris-Saclay – IGPS (CNRS/UPSaclay, Orsay, équipe 4). Il se concentre sur le développement de dispositifs microfluidiques pour la conception et la caractérisation de biothérapies innovantes, utilisant notamment des vésicules extracellulaires. Après avoir obtenu son Doctorat d'Exercice en Pharmacie à l'Université Libanaise, Abdulghani Ismail a poursuivi ses études en France, obtenant un Master en Chimie Analytique à l'Université Claude Bernard Lyon 1. Il a commencé ses recherches sur le développement d'un pH-mètre miniaturisé à l'Institut des Nanotechnologies de Lyon (UMR 5270), puis a complété son doctorat à Chimie ParisTech, sous la direction du Dr. Fethi Bedioui et de la Prof. Anne Varenne (UMR 8060), se focalisant sur les dispositifs miniaturisés pour l'analyse de biomolécules comme les S-nitrosothiols. Il a enrichi ses compétences par des stages doctoraux au Brésil avec les professeurs Alberto Fracassi et Wendell Coltro à Campinas et Goiânia, respectivement. Il a ensuite effectué trois postdoctorats au CEA-Grenoble, à l'Université d'Oxford et à l'Université de Manchester (Royaume-Uni). Au CEA Grenoble, il a travaillé à l'Institut de Recherche Interdisciplinaire (UMR 5819) avec la Dr Aurélie Spinelli sur la fonctionnalisation de puces microfluidiques utilisant des aptamères et des anticorps pour le développement de biosenseurs. À Oxford, lors de son postdoctorat au laboratoire de chimie physique et théorique avec le Prof. Jason Davies, il a travaillé sur des biosenseurs électrochimiques et par plasmon de surface sans marquage pour la détection de biomarqueurs cardiaques. Lors de son dernier postdoctorat au groupe de matière condensée de l'Université de Manchester avec la Prof. Radha Boya, il a contribué au développement d’une informatique neuromorphique, utilisant des nanocanaux 2D d’une hauteur de l’ordre de l’angström pour étudier les interactions ioniques et moléculaires dans des systèmes confinés et développer des memristors à l’état liquide avec l’utilisation de sel dans l’eau. Au cours de sa carrière, Abdulghani Ismail a contribué à de nombreuses publications prestigieuses (Science, Nature Nanotechnology, Nature Electronics, etc.) et a reçu plusieurs distinctions, dont le prix de la meilleure production scientifique à l'Université de Manchester pour l'année 2023. Il continue de repousser les limites des champs interdisciplinaires allant de la pharmacie à la physique en passant par la chimie, au bénéfice des technologies de santé. Aujourd’hui, en tant que membre de l’équipe de protéines et nanotechnologies en sciences analytiques, Abdulghani s’intéresse à travailler avec les vésicules extracellulaires pour des objectifs de diagnostic et de biothérapie, en utilisant des systèmes miniaturisés. “The only way to do great work is to love what you do. If you haven't found it yet, keep looking. Don't settle.” ― Steve Jobs Contact: abdul-ghani.ismail@universite-paris-saclay.fr
Ce prix, décerné chaque année par l’American society of clinical oncology (ASCO), entend mettre en lumière des médecins-chercheuses reconnues pour leur engagement en faveur de la réduction des disparités entre les femmes et les hommes en cancérologie. Médecin-chercheuse à Gustave Roussy, la docteure Ines Vaz Luis s’est vue décernée l’édition 2024 du prix International women who conquer cancer mentorship award. La récompense lui sera officiellement remise lors du congrès de l’ASCO, qui se tient cette année du 31 mai au 4 juin à Chicago, aux États-Unis. Ce prix “récompense les femmes en oncologie qui sont des leaders, des modèles et des mentors pour d’autres femmes qui se forment pour devenir des médecins, des enseignantes ou des chercheuses en oncologie”, détaille Conquer Cancer, la fondation de l’Asco qui décerne ce prix. Travaux sur l’après-cancer La docteure Ines Vaz Luis, oncologue médicale, est une spécialiste internationalement reconnue de la qualité de vie après cancer (survivorship) et de son évaluation. Elle dirige le programme Interval de Gustave Roussy, qui s’intéresse à l’après-cancer avec l’objectif de mieux identifier et prévenir les toxicités en lien avec les traitements. Elle a su s’entourer d’une solide équipe composée de médecins, scientifiques, chercheurs en sciences sociales et spécialistes de la data. Elle est également directrice du groupe Cancer survivorship dans l’UMR 981 et cheffe adjointe du département interdisciplinaire d’organisation du parcours patient (DIOPP) de Gustave Roussy. À l’échelle nationale, elle co-dirige le développement scientifique des études en lien avec la cohorte CANTO, concernant les toxicités développées chez les femmes soignées d’un cancer du sein localisé. Auteure de plus de 100 publications internationales évaluées par des pairs et de plus de 200 présentations lors de conférences internationales (Google Scholar H-Index : 29), la Dr Inès Vaz Luis poursuit ses travaux de recherche consacrés à la quantification de la charge liée au traitement, à la stratification des toxicités liées au cancer, et également aux interventions destinées à atténuer la détérioration de la qualité de vie des patients.
La cytidine désaminase (CDA) est une enzyme de la voie de « sauvetage » des pyrimidines qui catalyse la désamination hydrolytique de la cytidine ou de la désoxycytidine en uridine ou désoxyuridine. L'équipe "Instabilité génétique et cancérogenèse" de l'UMR3348 (Institut Curie/CNRS/UPSaclay, Orsay) avait découvert que la déficience en CDA est associée à plusieurs aspects de l'instabilité génétique tels que l'augmentation de la fréquence des échanges entre chromatides sœurs et des ponts anaphasiques ultrafins. Par des approches ex vivo, in vitro et in vivo l’équipe a cherché à (1) déterminer comment la déficience en CDA contribue à l'instabilité génétique, (2) explorer les relations possibles entre la déficience en CDA et la cancérogenèse, et (3) développer un nouveau traitement ciblant les tumeurs déficientes en CDA. Une revue synthétisant les résultats révélant des relations jusque-là inconnues entre CDA, PARP-1 et Tau, et indiquant que la déficience en CDA n’augmente pas le risque de cancer, a été publiée dans Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. Ainsi, malgré l’instabilité génétique, la déficience en CDA non seulement ne confère pas de prédisposition au développement de cancers spontanés, mais limite le développement de tumeurs induites chimiquement. A la lumière de ces résultats qui ouvrent des perspectives scientifiques et cliniques intéressantes, et de données de la littérature, une nouvelle hypothèse est proposée selon laquelle la perte d’expression de CDA, en entraînant une réduction de l'activité basale de PARP-1 et une augmentation de l’expression de Tau, pourrait refléter un mécanisme visant à prévenir, ralentir ou inverser le processus de cancérogenèse. Légende Figure : La perte d’expression de CDA, en réduisant l’activité basale de PARP-1 et augmentant l'expression de Tau (ou MAPT, Microtubule-associated protéines Tau), pourrait être le reflet d’un mécanisme visant à prévenir ou ralentir le processus de cancérogenèse dans les cellules non tumorales, ou à inverser ou ralentir le processus de cancérogenèse dans les cellules tumorales. Contact : mounira.amor@curie.fr
Les complications pulmonaires associées aux maladies hépatiques réduisent considérablement l'espérance de vie des patients concernés et constituent un important défi thérapeutique. Le syndrome hépatopulmonaire (SHP) se caractérise plus précisément par une prolifération et une dilatation des capillaires pulmonaires responsables de l’installation progressive d’une altération des échanges gazeux. Aucune thérapie pharmacologique efficace n'est actuellement disponible, la transplantation hépatique restant la seule option thérapeutique. Une étude réalisée par le Dr Fabien Robert et dirigée par le Pr Laurent Savale, de l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre) et du Service de Pneumologie, Centre de Référence de l’Hypertension Pulmonaire (AP-HP, Hôpital Bicêtre), s’est intéressée au rôle du Bone Morphogenetic Protein 9 (BMP-9) dans la physiopathologie du SHP. Produit par le foie, le BMP-9 joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie de la circulation pulmonaire et la protection de l'endothélium vasculaire. Publiée dans American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, cette étude a pu montrer que le SHP était associé à des taux circulants abaissés de BMP-9 chez les patients cirrhotiques. Dans les modèles expérimentaux d’hypertension portale avec ou sans cirrhose associée, la diminution de l'activité de BMP-9 est liée au développement du SHP, avec une altération notable de sa voie de signalisation intra-pulmonaire et une réduction de la phosphorylation des protéines Smad1/5/8. Des rats transgéniques déficients en BMP-9 ont été développés, et présentent spontanément des dilatations pulmonaires ainsi qu’une baisse de l’oxygénation du sang, reproduisant ainsi les caractéristiques du SHP. De manière prometteuse, une approche pharmacologique visant à augmenter la signalisation pulmonaire du BMP-9 par le tacrolimus, un puissant activateur de la cascade de signalisation BMP9-Smad1/5/8, a permis de réduire considérablement les dilatations pulmonaires et d’améliorer les échanges gazeux. Ces découvertes confirment l'importance de BMP-9 et de sa voie de signalisation dans les désordres de l'homéostasie vasculaire pulmonaire provoqués par la cirrhose. Elles ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses pour traiter les patients souffrants de SHP. Contact : laurent.savale@aphp.fr
Au cours du développement embryonnaire, une séquence complexe de signaux et de régulations épigénétiques, transcriptionnelles ou post-transcriptionnelles orchestre rigoureusement l’expression du génome des premières cellules pluripotentes, créant la diversité cellulaire de l’organisme et l'organisation en tissus et organes. Une population cellulaire spécifique des vertébrés, les cellules de la crête neurale, constitue le paradigme parfait d’une large diversification à partir de progéniteurs multipotents. Ces cellules donnent en effet naissance à plus de trente types cellulaires différenciés, notamment neurones, glie, cellules pigmentées, cartilage, os, ou certaines cellules endocrines. Notre compréhension des mécanismes de cette extraordinaire diversification, surtout à ses étapes précoces, reste incomplète et limitée à l’échelle tissulaire. Dans une étude longitudinale au cours du développement précoce, de la gastrulation à la neurulation, publiée dans PNAS, les chercheurs de l'équipe "Signalisation et Développement de la crête neurale" de l’unité Signalisation, Radiobiologie et Cancer (UMR3347/U1021 CNRS/INSERM/Institut Curie/UPSaclay, Orsay) ont analysé plus de 23 000 transcriptomes de cellules individuelles, pour caractériser chaque étape de la diversification précoce des progéniteurs de la crête neurale, les modéliser avec des outils de “machine learning", pour prédire des facteurs de transcription contrôlant chaque branchement vers des états cellulaires distincts. Cette étude identifie un arbre d’états transcriptomiques complexe et des états cellulaires rares nouveaux. De plus, par une série de validations expérimentales in vivo, utilisant les approches d’embryologie moléculaire combinées à des analyses multiOmiques (ChIPseq, RNAseq) chez l'embryon du vertébré tétrapode Xenopus lavis, les auteurs valident plusieurs de ces modèles, fournissant ainsi une stratégie, des outils et un "benchmarking" pour analyser le développement à l'échelle de la cellule unique. Légende Figure : (a) Les transcriptomes de 23 000 cellules de l'ectoderme et de la crête neurale ont été examinés et regroupés. (b) Divers outils de machine learning automatique, tels que SC Fates, ont été utilisés pour modéliser chaque passage d'un état à l'autre, prédisant, par exemple, que TFAP2E pourrait contrôler l'émergence d'un groupe migratoire de cellules de la crête neurale (NCC). (c-d) In vivo, la perte de TFAP2e bloque en effet la migration des NCC (c, les NCC, colorés en bleu, restent localisés dorsalement) tandis que la réactivation expérimentale de TFAP2E dans le contexte de perte de fonction (d) restaure la migration des NCC dans les embryons de X. laevis. La perte de TFAP2E dans les NCC, suivie par RNAseq et TFAP2E ChIPseq, a permis de valider un réseau de 1456 cibles centré sur TFAP2e et spécifique aux NCC. Les facteurs de transcription TFAP2e, SOX9 et PAX3 ont été les principaux exemples utilisés pour la validation in vivo dans cette étude. Contact : anne.monsoro-burq@universite-paris-saclay.fr
Les protéines MCM8 et MCM9 ont récemment été découvertes comme impliquées dans de multiples processus normaux et pathologiques liés à la réplication de l'ADN, la méiose, la recombinaison homologue et la réparation des mésappariements. Ce sont des hélicases : elles ont la capacité de se déplacer le long de l'ADN et de séparer les deux brins de l'ADN. Les variants de ces protéines peuvent prédisposer les porteurs à des troubles tels que l'infertilité et le cancer. En 2019, un troisième partenaire, HROB, a été identifié comme associé à ces deux hélicases sans que ses mécanismes d'action ne soient compris. HROB étant capable d'interagir avec l'ADN, trois hypothèses fonctionnelles peuvent être envisagées : - HROB participe au recrutement des hélicases sur l'ADN ;
- HROB stabilise l'assemblage de MCM8 et MCM9 sur l'ADN ;
- HROB promeut l'activité catalytique des hélicases pré-assemblées.
Dans une étude publiée dans Nature Communications, les chercheurs de l'équipe AMIG de l'Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC, CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont collaboré avec une équipe de l'Institut de Recherche en Biomédecine (IRB) en Suisse pour établir différents modèles structuraux du complexe MCM8-MCM9-HROB. Guidés par ces modèles, un ensemble de mutations simples et compensatrices ont permis de disséquer le rôle fonctionnel d'HROB. Les équipes ont montré que seule la troisième hypothèse était correcte et qu'HROB est un facteur essentiel pour activer l'hélicase MCM8-MCM9 mais pas pour son recrutement, ni pour sa stabilité. Le modèle structural suggère qu'en altérant transitoirement la conformation d'une sous-unité MCM9, HROB stimule la translocation de l'hélicase le long de l'ADN. Grâce à ce modèle, il a été possible de concevoir des mutations qui augmentent l'efficacité de l'hélicase en présence de HROB. Contact : raphael.guerois@i2bc.paris-saclay.fr
Portrait Jeune Chercheur - Kévin Renault, chercheur en chemical biology
Kévin Renault a obtenu une thèse de doctorat en chimie organique en 2018 à l'université de Normandie à Rouen (France) sous la codirection du Dr. Cyrille Sabot et du Pr. Pierre-Yves Renard au laboratoire COBRA. Cette thèse s'intitule « Développement de ligations chimiosélectives « clic » – application à la synthèse de sondes fluorescentes ». Ces travaux avaient pour but le développement de nouvelle réaction de bioconjuguaison chimiosélectives permettant de réaliser le marquage par fluorescence de biomolécules tel que des protéines ou des peptides. De 2019 à 2021, il a réalisé un premier stage postdoctoral au laboratoire ICMUB de l'université de Bourgogne, Dijon (France), sous la direction du Pr. Anthony Romieu. Il a travaillé sur le développement de nouvelles sondes fluorogéniques basées sur le principe d'assemblage covalent pour de la détection enzymatique. Il a ainsi travaillé sur plusieurs familles de molécules non-fluorescente qui par l’action d’une enzyme dont elle est substrat, va conduire à la formation in situ d’une molécule fluorescente. De 2021 à 2023, Kévin a réalisé un second stage postdoctoral au laboratoire de Chimie Bio-Organique (CBO) sous la direction du Pr. Stéphane Vincent à l'Université de Namur, en Belgique. Son projet portait sur l’optimisation de la synthèse de radiotraceurs marqué au Fluor-18. Ainsi, il a travaillé au développement d’une nouvelle méthode de fluoration de radiotraceur de l’hypoxie tumorale comportant un noyau 2-nitroimidazole. En novembre 2023, il rejoint le laboratoire Chimie et Modélisation pour la Biologie du Cancer - CMBC (UMR9187/U1196 INSERM/CNRS/UPSaclay/Institut Curie, Orsay) dirigé par le Dr. Florence Mahuteau-Betzer à l'Institut Curie en tant que Chargé de recherche CNRS. Il s’intéresse au développement de nouvelle sondes pro-fluorescente (OFF-ON) dans le but d’améliorer l’efficacité de l’imagerie des cancers et particulièrement dans le cadre de chirurgie des tumeurs assistée par la fluorescence. Ainsi, ses travaux portent sur le développement de sondes OFF-ON compatibles avec le vivant et présentant une absorption à 1 ou 2 photons dans des propriétés spectrales dans le proche Infra-rouge. « Il y a toujours au moins deux solutions à un problème » - Bruno Fontaine Contact : kevin.renault@curie.fr
Biologiste de formation à l’ENS, directeur de recherche émérite au CNRS, le professeur Lluis M. Mir (UMR 9018 METSY CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) a notamment mis au point et développé à Gustave Roussy une méthode de traitement de certains cancers qui se situe au carrefour de plusieurs disciplines : l’électrochimiothérapie. Voir le reportage.
Cette séance exceptionnelle sera l'occasion de passer un moment convivial autour de grillades, en discutant de BioAnalyse ou d'autres sujets entre nous, et de faire le bilan de cette 3ème année de Rendez-Vous, d’échanger ensemble sur tous les sujets qui nous passent par la tête, et pourquoi pas de venir présenter un poster si cela vous tente ! Inscription
Minisymposium ILLUMINATING LIFE WITH ADVANCED FLUORESCENT PROBES - 11th July 2024
Minisymposium ILLUMINATING LIFE WITH ADVANCED FLUORESCENT PROBES Thursday 11 July 2024 at Sorbonne University Amphitheatre 25 Campus Pierre et Marie Curie Sorbonne Université 4 place Jussieu 75005 Paris Program - Robert Campbell, University of Tokyo: Genetic and chemigenetic biosensors to spy on cell signaling and metabolism
- Marie Erard, Institut de Chimie Physique - ICP CNRS/UPSaclay, Orsay: How to combine fluorescent proteins and FRET to probe protein organization at membrane contact sites
- Joachim Goedhart, University of Amsterdam: Engineering genetically encoded fluorescent probes for fluorescence lifetime imaging microscopy
- Andrey Klymchenko, University of Strasbourg: Fluorescent molecular and supramolecular probes for biosensing and bioimaging
The participation is free. More information: arnaud.gautier@sorbonne-universite.fr or lina.el_hajji@sorbonne-universite.fr
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A l'âge adulte, les anciens patients guéris d'un cancer pédiatrique ont un risque important de développer des pathologies iatrogènes graves, en particulier ceux traités par radiothérapie. Anticiper ce risque nécessite de connaitre la dose de radiation reçue par les organes et tissus sains. Cependant ni les anciens patients, ni les cliniciens qui les suivent, ne connaissent ces doses, et aucun tableau normalisé des doses reçues par les organes n'avait été publié. Dans le cadre de 3 projets européens, Florent de Vathaire (équipe épidémiologie des radiations, UMR-S 1018 CESP INSERM/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) et collaborateurs ont reconstitué à partir des dossiers techniques, sur des fantômes anthropomorphiques individualisés, la radiothérapie de 2646 enfants de 12 pays européens, traités entre 1941 et 2006, et estimé les doses de radiation qu'ils avaient reçu aux principaux organes. Cette base de données fournit des informations utiles aux anciens patients, ou aux cliniciens qui les suivent, qui ont une connaissance limitée des protocoles ou des techniques de radiothérapie qui avaient été employés, mais qui connaissent le type et le site du cancer de l'enfant, son sexe, son âge et l'année de son traitement. Ces paramètres comptent pour la moitié de la variabilité de la dose à l'organe, l'autre moitié étant due aux décisions des radio-oncologues, basées sur leur propre expérience et sur des informations cliniques, anatomopathologiques et moléculaires, qui n'ont pas été enregistrées dans leur étude. Par ailleurs, les chercheurs ont mis en évidence qu'il n'y avait pas eu réduction de l'irradiation globale des tissus sains, mesurée par la dose intégrale, c'est-à-dire le produit du volume par la dose, entre 1941 et 2006 (Figure). Légende Figure : Évolution du type de machine de radiothérapie (a) et de la dose intégrale reçue par les patients (b), dans 13 pays européens entre 1941 et 2006. Contact : florent.devathaire@gustaveroussy.fr
Dans une étude parue dans The Lancet Microbe, des chercheurs du centre national de référence (CNR) sur la résistance aux antibiotiques et rattaché à l’UMR-S 1184 (INSERM/UPSaclay/CEA, Le Kremlin-Bicêtre) ont étudié la diffusion de la résistance aux antibiotiques dans le genre Morganella sur une période de dix ans et à l’échelle de l’Europe. Morganella morganii est une entérobactérie présente dans le tube digestif et un pathogène opportuniste impliqué dans diverses infections. De plus, cette espèce est naturellement résistante à des antibiotiques de dernier recours tel que la colistine. L’émergence de la résistance aux carbapénèmes dans cette espèce bactérienne réduit donc considérablement les alternatives thérapeutiques. Entre janvier 2013 et mars 2021, toutes les M. morganii résistantes aux carbapénèmes reçues au CNR ainsi qu’une collection de souches de divers pays européens ont été analysées via le séquençage de leurs génomes ainsi que leurs sensibilités aux antibiotiques en développement ou récemment commercialisés. Les auteurs de l’étude montrent dans cette étude qu’un clone diffuse depuis 2013 dans une région de France. L’étude du LPS de cette espèce a également permis de mettre en évidence que la résistance naturelle à la colistine était due à l’ajout sur le lipide A du LPS d’un groupement de 4-amino-4deoxy-L-arabinose qui augmente la charge positive du lipide A et donc diminue l’affinité de la colistine pour le lipide A. L’étude phylogénétique et du core/pan génome a également permis de raffiner la nomenclature de cette espèce en séparant les deux sous-espèces de M. morganii en deux espèces distinctes M. morganii and M. sibonii. Contact : remy.bonnin@universite-paris-saclay.fr
Le prix Giants of cancer care, remis par l’éditeur spécialisé Onclive, récompense des spécialistes internationalement reconnus pour leur contribution à la recherche mondiale contre le cancer, dont les travaux ont jeté les bases de projets futurs. Un panel de 115 oncologues réputés identifie chaque année plusieurs lauréats, répartis par types de tumeur et spécialités. Cette année, le Pr Fabrice André, directeur de la recherche de Gustave Roussy, reçoit le Giants of Cancer Care dans la catégorie Science translationnelle. Il lui a été remis le 30 mai à Chicago, à la veille de l’ouverture de l’ASCO.
Dans une étude publiée dans Frontiers in Neuroscience, les scientifiques du Laboratoire d’Étude de l’unité Neurovasculaire et Innovation Thérapeutique (LENIT) du SPI/DMTS (CEA Joliot/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), de CERES BRAIN THERAPEUTICS et de l’université de Sharjah ont étudié les altérations épigénétiques dans le déficit en transporteur de la créatine (CTD), une maladie infantile rare due à une mutation sur le gène Slc6a8, qui entraîne des retards de développement et une déficience intellectuelle. Grâce à l’utilisation conjointe d’un modèle d’organoïdes cérébraux humains et un modèle de souris CTD, les auteurs ont pu montrer une diminution des niveaux de méthylation des acides nucléiques dans les cellules cérébrales CTD. Cette hypo-méthylation tend à être corrigée lors d’un traitement in vivo avec l’ester dodécylique de créatine (DCE), un candidat médicament prometteur qui augmente les réserves cérébrales de créatine associée à une amélioration des fonctions cognitive dans les modèles de souris CTD. Cette étude a ainsi permis de mettre en évidence la méthylation de l’ADN comme un marqueur potentiel pour évaluer l’efficacité du candidat médicament (DCE ou CBT101) en développement par CERES BRAIN THERAPEUTICS. Dans une revue publié dans Cellular and Molecular Life Sciences, Aloise Mabondzo et deux de ses collègues, expertes dans le déficit en transporteur de la créatine (Dr Jiddeke van deKamp, département de génétique humaine, Amsterdam & Dr Saadet Mercimek‑Andrews, Université d’Alberta Neurosciences and Mental Health Institute, Canada), résument les avancées majeures et significatives du DCE (ou CBT101) comme candidat médicament pour le traitement du déficit en transporteur de la créatine. Légende Figure : Physiopathologie du déficit en transporteur de la créatine et principales cibles thérapeutiques corrigées par le DCE (ou CBT101). Contact : aloise.mabondzo@cea.fr
Les corrélats neuronaux de la conscience ont été étudiés chez la souris dans une étude récente publiée dan iScience à laquelle a participé Alain Destexhe de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette). Cette étude a exploré les réponses sensorielles dans le cerveau de souris en utilisant une combinaison d'expériences d'imagerie calcique et de modèles computationnels. Les expériences ont utilisé la technique d'imagerie calcique "wide-field" pour mesurer l'activité dans l'ensemble du cerveau de souris, soit spontanément, soit en réponse à une stimulation sensorielle, chez des souris éveillées et anesthésiées. Il a été constaté que la complexité de la réponse et son invasion à travers le cerveau sont maximales pendant l’éveil et diminuent progressivement avec la profondeur de l’anesthésie. En utilisant un modèle de cerveau entier de souris, avec des signaux calciques simulés, il a été possible de reproduire ces résultats. Le modèle consistait en des champs moyens AdEx qui pouvaient simuler les états asynchrones (de type éveil) ou à ondes lentes (de type anesthésie). Suite à une stimulation externe, le modèle peut reproduire la perturbation de la propagation de l'information sous anesthésie. Chez les humains, il a également été constaté que l'anesthésie perturbe la propagation de l'information dans le cerveau, et cette propriété a pu également être simulée par un modèle de cerveau entier humain (Goldman et al., 2023). Collectivement, ces expériences et modèles suggèrent que l’un des corrélats des états de conscience est une diffusion optimale des informations dans le cerveau. Contact : alain.destexhe@cnrs.fr
Dans une étude de 157 nouveau-nés, les chercheurs de 5 centres coordonnés par le Pr. Daniele De Luca, Chef du Service de Pédiatrie, Transport et Réanimation Néonatale de l’hôpital Antoine Béclère et chercheur dans l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre), en mission à Stanford University dans le cadre d’une collaboration entre nos deux Universités, ont démontré que l’échographie pulmonaire quantitative décrit de façon précise l’aération pulmonaire, c’est-à-dire le volume disponible pour l’exchange gazeux, chez les nouveau-nés avec insuffisance respiratoire à terme ou près du terme. Cette découverte est importante parce que l’insuffisance respiratoire de ces enfants correspond à une physiopathologie beaucoup plus hétérogène que celle des prématurés, et elle est souvent plus sévère et difficile à phénotyper. En l’absence d’échographie, les patients étaient traités de façon inadaptée. L’échographie permet d’identifier les patients dont l’état va s’aggraver et nécessiter une intubation et l’administration d’un surfactant et ceux qui en revanche pourront rester avec un simple soutien non-invasif. Outre le fait d’éviter des complications liées à des traitements tardifs, cette nouvelle approche a aussi un impact en terme de santé publique. En effet, ces enfants souvent naissent dans des centres dépourvus de réanimation néonatale et nécessitent donc d’être transférés si leur état s’aggrave. Les places de réanimation néonatale sont généralement insuffisantes, surtout en hiver, et ces transferts sont onéreux, dangereux et séparent les enfants de leur mère. L’échographie permet donc d’éviter des transferts inutiles chez bon nombre de ces enfants. L’étude a été publiée dans la revue JAMA Network Open. Contact : daniele.deluca@aphp.fr
Dans une étude publiée dans Microbiome, les scientifiques du laboratoire « Microbiote, Intestin et Inflammation », en étroite collaboration avec l’équipe « Probihôte » à l’Institut MICALIS (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont étudié les rôles respectifs du microbiote intestinal et de la génétique de l’hôte dans la susceptibilité des souris Card9-/- à la colite. Cette équipe avait précédemment montré que CARD9, un gène de susceptibilité aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), joue un rôle clé dans l’inflammation intestinale (Sokol et al., 2013). En effet, CARD9 module l’activité métabolique du microbiote, et notamment la production de ligands AhR (Lamas et al., 2016); mais aussi l’activité métabolique des neutrophiles (Danne et al., 2023). Ici, ils montrent que même sans microbiote, les souris Card9-/- sont plus sensibles à la colite que les sauvages (WT). De plus, alors que le transfert d’un microbiote Card9-/- chez des souris adultes WT augmente leur susceptibilité à la colite, le transfert d’un microbiote WT chez des souris adultes Card9-/- n’améliore pas leur phénotype. En effet, chez les souris Card9-/-, le microbiote WT transféré est modifié, altérant sa capacité à produire des ligands AhR et à induire une réponse immunitaire protectrice. Puisque chez l’adulte, le génotype Card9-/- domine le microbiote en le refaçonnant, l’équipe a testé l’effet d’une modulation pré-sevrage par une expérience d’adoption croisée (cross-fostering, Figure). Ils montrent que cinq semaines post-sevrage, le microbiote de la descendance est davantage déterminé par le génotype de la mère allaitante (et donc, du microbiote transmis), que par son propre génotype. La réaction de sevrage entre système immunitaire et microbiote est donc cruciale pour la santé à long terme. Mieux comprendre l'impact de la génétique sur le métabolisme du microbiote est essentiel pour améliorer la prise en charge des troubles inflammatoires complexes. Contact : camille.danne@inserm.fr
Dans une étude publiée dans Journal of Affective Disorders des chercheurs du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UPSaclay) ont étudié les symptômes évocateurs de la dépression selon le sexe à partir des données de 200 000 volontaires de la cohorte CONSTANCE à l’inclusion. En mobilisant une approche innovante en psychométrie, l’analyse des réseaux, les chercheurs avaient comme objectifs de décrire et comparer les réseaux dépressifs selon le sexe, ainsi que d’examiner les connexions des symptômes avec un éventuel diagnostic de dépression clinique et les limitations fonctionnelles comme proxy d’auto-reconnaissance d'un épisode dépressif. Si le « gender gap » dans la dépression est un phénomène bien connu, l’expérience au niveau des symptômes selon le sexe reste moins étudiée. Or, la manière dont on exprime son mal-être et son acceptation, pourrait reposer en partie sur des normes genrées. De plus, les médecins pourraient s’appuyer sur des représentations genrées de la dépression au moment du diagnostic. Les résultats de cette étude ont montré que les hommes et les femmes différeraient dans leurs structures des réseaux, indiquant des mécanismes d’activation de symptômes différents. Certaines connexions entre symptômes et le diagnostic de dépression présentaient des différences selon le sexe qui ne s’expliquaient pas par un report plus fréquent dans un groupe ou dans l’autre. Ainsi, chez les hommes, la « crise de larmes » pourrait être un red flag au moment du diagnostic, et chez les femmes, les problèmes de sommeil. Une lecture des résultats au prisme du genre est proposée pour comprendre les implications cliniques. Légende Figure : Connexions entre les symptômes dépressifs et la dépression clinique en tant que facteur externe (nœud 21). (a) femmes (n~108,391). (b) hommes (n~93 561). Les largeurs des liens ont été mises à l'échelle de la valeur supérieure la plus proche de tout poids absolu de lien afin de faciliter les comparaisons entre les sexes. Les bords ont été courbés pour éviter les chevauchements. Les nœuds ont été colorés par dimensions (facteurs) ; vert : affect dépressif, violet : affect positif, orange : somatique, jaune : interpersonnel. Contact : eugenia.alcalde@inserm.fr
Quelles recherches et quelles découvertes en biologie du sport pour éclairer et valider les pratiques d’entraînement et de récupération ? Comment améliorer ses performances musculaires pour être en forme olympique ? Que l'on soit athlète de haut niveau ou pas, jusqu’où peut-on améliorer ses performances physiques et musculaires ? Où en est la recherche en biologie du sport et de l’exercice ? Quelles avancées en biomécanique ? Pourquoi c’est à la fois dans la tête et dans le corps que ça se passe ? Comment évaluer les pratiques d’entrainement et de récupération ? Point d’étape avec nos invités : Écouter le podcast de l’émission du 28 mai 2024
Nouvelle conférence grand public organisée par Les Amis de l’IHES le jeudi 13 juin 2024, 18H00 (heure française) à l’IHES. Amandine AFTALION (CNRS, Centre d’analyse et de mathématiques sociales, EHESS) donnera une conférence grand public (en français) intitulée : « La science au service de la performance des sportifs. » Pourquoi les sprinteurs décélèrent-ils avant de passer la ligne d’arrivée ?
Pourquoi vaut-il mieux courir derrière quelqu’un ?
Comment ajuster au mieux sa vitesse pour faire le meilleur temps ?
Cela dépend de l’effort fourni, de l’énergie dépensée, de la motivation car l’être
humain n’est pas un robot et son mouvement est commandé par son cerveau. À ces questions et quelques autres (Pourquoi la balle de golf a-t-elle des alvéoles ? Pourquoi nage-t-on mieux légèrement sous l’eau), Amandine Aftalion répond en s’appuyant sur des notions de physique et de mathématiques, présentées de façon simple et agréable, et nous permet de mieux comprendre quelques règles pour améliorer la pratique sportive. La conférence sera suivie d’une séance de dédicace de l’ouvrage de la conférencière : « Pourquoi est-on penché dans les virages, le sport expliqué par les sciences en 40 questions » (CNRS, Août 2003)
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